Mik azok a junkcionális fehérjék? (sejtadhéziós molekuláknál tanulok róla, de sehol nincs leírás róluk) És mik a domének? Ilyen szövegkörnyezetben: "A receptor intracelluláris doménje adaptor fehérjékhez kapcsolódik. "

Sejtkapcsoló struktúrák (junkciók)

Epiteliális sejtek egymáshoz és az extracelluláris mátrixhoz adhéziós komplexekkel

kapcsolódnak. Ezek a szupramolekuláris szervezodések lehetové teszik a sejtek közötti

mechanikai kapcsolat fenntartását, információt szolgáltatnak a sejtnek a környezetérol,

elektromos és kémiai jeleket továbbítanak az egyik sejtbol a másikba, valamint diffúziós gátat

képeznek az intercelluláris résben.

Mechanikai kapcsolatot létrehozó junkciók lehetnek szoros kapcsolatok (zonula

occludens, vagy tight junction), adhéziós kapcsolatok (zonula adherens, vagy adherens

junctions), dezmoszómális kapcsolatok, valamint a sejteket az ECM-hoz rögzíthetik a fokális

adhéziók és a hemidezmoszómák. Az elektromos és kémiai jelek továbbítására szolgáló

kommunikációs junkció a réskapcsolat (más néven nexus vagy gap junction). Az epiteliális

sejteket összekapcsoló junkcionális komplexek biztosítják a szöveti differenciálódást és késobb a

szövetek mechanikus szilárdságát. A kapcsoló struktúrákban részt vevo fehérjék szerepét nem

lehet leszukíteni csak a mechanikai kapcsolat fenntartására, mert képesek részt venni bizonyos

szignál transzdukciós folyamatokban is. Specifikus szignál fehérjék ingáznak az adhéziós helyek

és a sejtmag között.

Zonula occludens

Jellemzoen az epitélsejtek hordópántszeruen körbefutó sejtkapcsoló struktúrája, amely

nagy szerepet játszik a hámok szigetelo, illetve bizonyos anyagokra szelektíven permeábilis

barrier funkciójában. Az okludin, klaudinok és JAM (junkcionális adhéziós molekulák)

kapcsolják össze a szomszédos epiteliális sejteket és adapterfehérjék (ZO-1,-2,-3, szimplekin,

cingulin) kötik a citoszkeleton aktin mikrofilamentum rendszeréhez. A fehérje-komplexek

oldalirányban szorosan egymás mellé rendezettek, elágazó, anasztomizáló sorokat alkotnak,

amelyek a sejtek apikális részét teljesen körbeérik.

A zonula occludens egyik fo feladata a membránkomponensek (így az integráns

transzportfehérjék) szabad vándorlásának megakadályozása az apikális és bazolaterális

membránrészek között. Így a béllumenben lévo és a szervezet számára fontos anyagok két

lépésben szívódnak fel. Eloször a sejt apikális membránjában elhelyezkedo transzportfehérjék

segítségével a hámsejtbe kerülnek, majd a sejt bazolaterális oldalán keresztül az intersticiális

térbe, végül onnan a véráramba. A lumen>bélhámsejt, illetve bélhámsejt>extracelluláris tér

(intersticium) irányú transzportot végzo carrier fehérjék egymástól lényegesen különbözo, mind a

transzportált molekulára, mind annak koncentrációjára igen specifikus proteinek.

Az epitéliumon keresztül két fajta mechanizmussal tudnak molekulák, vagy kórokozók

7

átjutni. Az egyik a sejtek közötti ú.n. paracelluláris transzport, amit a sejt-sejt kapcsolatok

felszakadása tesz lehetové, és a másik pedig a transzcelluláris transzport, amelynél egy

endocitozissal kerül be a molekula/részecske a sejtbe, majd áthaladva az epitél sejteken

exocitozissal távozik. (Ezt a folyamatot újabban transzcitózisnak is nevezik.)

A paracelluláris transzporthoz, ami mindig passziv diffúzió, szintén elengedhetetlen egy

szoros zárórendszer jelenléte, amely képes meggátolni az intersticiumba felszívott anyagok

visszaáramlását a béllumenbe. A zonula occludens által létrehozott kapcsolat olyan szoros, hogy

még elektronmikroszkóppal sem különítheto el intercelluláris rés az összefekvo

membránterületek között (innen az angol neve: tight junction), a kapcsolóstruktúra hatékonyan

képes gátolni a molekulák rediffúzióját. Ez tehát másik fo szerepe a bélhámon keresztüli

tápanyagfelvételben. Bár makromolekulákra kivétel nélkül átjárhatatlan a junkció, bizonyos

vízoldékony kismolekulák és ionok gond nélkül átjuthatnak a lumenbol az intersticiális térbe (és

vice versa természetesen), ami adott esetben lehetové teszi a lumenben nagy koncentrációban

jelenlévo, passzív diffúzióval felszívódni képes anyagok (pl. aminosavak) ún. paracelluláris

transzportját.

A nemrégiben felfedezett zonula occludens toxin (Zot) egy enterotoxin, a kolera kórokozójaként ismert

Vibrio cholerae baktérium terméke. Hatására létrejövo változás a zonula occludens reverzibilis nyílása. A toxin csak

a bél bizonyos részein (jejunum és terminális ileum) kötodik az intesztinális hámhoz, amely területek permeabilitása

már eleve nagyobb az egyéb bélszakaszokon mérthez képest.

Transzcelluláris transzportra példa a Shiga toxin, ami az endotél sejtekre fejti ki hatását, de felszívódásához

át kell jutnia az epitel szöveten. A TLR receptor (toll-szeru receptor) mediálta transzcelluláris transzport az egyik

legtanulmányozottabb mechanizmusa.

A zonula occludensnek kulcsszerepe van nemcsak a bélhám és a vesetubulusok

muködésében, de a központi idegrendszer területén a vér és az agyszövet közötti eltéro

anyagösszetétel fenntartásában is (vér-agy gát). A vér-agy-gát endotél sejtjeit összekapcsoló

zonula occludens strukturálisan nagyon hasonlit az elobbiekben ismertetett epiteliális sejtekéhez.

Fo feladata, hogy a poláros oldatok paracelluláris diffuzióját gátolja a vér plazmából az

agyszövetbe. A vér-agy-gát paracelluláris permeabilitását az agyi kapilláris endotél sejteken kivül

az asztrociták, periciták is befolyásolják.

A zonula occludens szorosságát az agyi endotél sejtekben is ugyanazok a transzmembrán

fehérjék biztositják mint az epiteliális sejteknél: a klaudinok, okludin, és a JAM, de ezek szövetre

specifikus izoformái. A paracelluláris permeabilitás erosen függ a zonula occludens komplex

integritásától, amely a fehérjék reverzibilis foszforilációja útján szabályozott.

Általában azok a körülmények amelyek a zonula occludens fehérjék áthelyezodését okozzák a sejt apikális

részébol a sejt belseje felé, vagy a zonula occludens fehérjék expresszióját csökkentik, ezzel rést idézve elo a szoros

kapcsolatok között növelve a paracelluláris permeabilitást. Ilyen körülmény például a hipoxia (akár a földrajzi

magasság által indukált pl. hegymászás, akár patológiás körülmények között, pl. stroke következtében). Cerebrális

ischemiában az agyi endotél sejtek zonula occludens fehérjéi (a klaudin-5 és az okludin) delokalizálódik a

membránból és expressziójuk is csökken, ami paracelluláris permeabilitás növekedéssel jár. Ezen felül a ZO-1,-2

adapter fehérjék (amely támasztó molekulák, és mind a zonula occludens, mind a zonula adherens strukturát a

citoszkeletonhoz kapcsolják, biztositva a struktúra stabilitását) lokalizációja is megváltozik, csökken a membrán

körüli régiókban és bevándorol a magba, ahol transzkripciós fehérjékhez (Fos, Jun) kapcsolódik.

Zonula adherens

A zonula adherens egy övszeruen körbefutó struktúra a sejtek apikális részén, amely

8

közvetlenül a zonula occludens alatt helyezkedik el. Amig a zonula occludens elsodlegesen a

paracelluláris permeabilitás gátlásáért felelos, addig a zonula adherens lokalizálja és stabilizálja a

zonula occludenst. Megtalálható majdnem minden szövetben pl. szívizomban a miociták

kapcsolódásainál (fascia adherens a discus intercalarisok területén), illetve sok más szövetben is,

például központi idegrendszeri szinapszisok környékén. A sejt-sejt kapcsolatot ebben a

szerkezetben a kadherin molekulák biztosítják az extracelluláris doménekhez kötodo Ca2+ ionok

jelenlétében. Az epiteliális sejteknél az E-kadherin, az izomsejtekben, a fascia adherensben az Nkadherin

játszik szerepet. A zonula adherens citoplazma felöli oldalát öv-szeruen végigfutó aktin

filamentumok és rögzítésükre szolgáló fehérjekomplexek alkotják. A membrán belso felületéhez

a transzmembrán kadherinekhez az ?-, ß-, ?-kateninek és a vinkulin fehérjék rögzítik az aktingyurut.

Az aktin-köteget az ?-aktinin molekulák rögzítik. A zonula adherens tehát, összességében

egy egységes kontraktilis hálózat, amit a sejtek adherens aktin-gyurui alkotnak. E kontraktilis

szerkezet muködésének nagy jelentoséget tulajdonítanak a morfogenezisben, a lumennel

rendelkezo csoszeru struktúrák kialakulásában.

A zonula occludens és adherens egymáshoz térben nagyon közel helyezkedik el a laterális

membrán apikális régiójában, az adherens junkciók épsége feltétele a szoros kapcsolatok

kialakulásának, igy ezek együtt hozzák létre az apikális junkciós komplexet. Az apikális junkciós

komplexet alkotó fehérjék egy része az u.n. PDZ fehérjék családjába tartozik, vagyis olyan

domént (PDZ) tartalmaznak, amely fehérje-fehérje kölcsönhatásban képes felismerni és kötni

más fehérjék C terminális végén található 4 aminosav hosszúságú PDZ kötohelyet. Ezáltal egy

fehérje hálózat alakul ki, ami hozzájárul a sejt polaritásának fenntartásához.

A PDZ domént tartalmazó fehérjék fontosságát bizonyítja, hogy specifikus célpontjai lehetnek bizonyos

virus oncoproteineknek, és a virus- PDZ fehérje kölcsönhatás következtében a szövetben rákos elváltozás következik

be. Ilyen pl. a humán papilloma virus (HPV), amely megtámadja a hámsejtek PDZ fehérjéit, aminek következtében a

sejt elveszti polaritását és ezzel párhuzamosan denzitástól független osztódás, sejtciklus zavar, és szöveti elváltozás

jön létre.

Dezmoszóma

Két szomszédos sejtet egymáshoz rögzíto pontszeru kapcsolóstruktúra.

Elektronmikroszkóp alatt sötét, plakkszeru állományként jelenik meg a membrán citoplazmatikus

oldalán. Ehhez a plakkszeru lemezhez, amelyet dezmoplakin és ?-katenin (régebbi nevén

plakoglobin) alkot, csatlakoznak a sejtváz intermedier filamentumai. A membránból a

szomszédos sejt felé kinyúló kadherin molekulák, a dezmoglein és a dezmokollin szintén a

citoplazmatikus lemezben vannak lehorgonyozva. A dezmoszómális kadherinek közötti Ca2+-

dependens, homotípiás kapcsolat bár önmagában gyenge, a nagyszámú kötés együttesen komoly

összetartó erot képvisel. Ennek jelentosége egyértelmu, ha figyelembe vesszük, hogy

dezmoszómák tartják össze az epidermisz keratinocitáit, ezért ellenállónak kell lenniük a

kültakarót éro mindennemu erobehatással szemben. Az epidermiszen kívül dezmoszómális

kapcsolatot találunk pl. a kapilláris-endotélben, a nyirokrendszerben vagy a discus intercalarisok

területén a szívizomban. Az epidermális hólyagképzodéssel járó pemphigus betegségben

dezmoglein ellenes autoantitestek termelodnek és kötodnek a dezmoszómákhoz. Az antitestkötodés

immunreakciót indít el, amelynek során a dezmoszómák pusztulása miatt a hámsejtek

elválnak egymástól és a kialakuló terekben folyadék halmozódik fel.

Míg a dezmoplakin defektusa elsosorban bortünetekkel jár, a ?-katenin (plakoglobin) gén hibája az

autoszomális recesszív módon öröklodo Naxos-betegséget (vagy öröklodo arritmogén jobb kamrai diszplázia)

9

okozza, amire a palmo-plantaris keratózison és a göndör, gyapjúszeru hajon kívül a jobb kamrai szívizom zsírosfibrotikus

átépülése és következményes kamrai aritmiák jellemzok.

Fokális adhéziók

A fokális adhézió a sejtet az ECM-hoz kihorgonygzó junkció, amelyben az integrinek felelosek az

adhézióért. Az érett fokális adhézó formálásában több, mint 150 protein vesz részt. Az integrinek

az intracelluláris aktin filamentumokhoz talin, vinkulin, paxillin és ?-aktinin kapcsolófehérjékkel

kötodnek. A mátrixhoz való stabil rögzítésen kívül a proteinek képesek dinamikusan össze- és

szétkapcsolódni a sejt aktuális igényeinek megfeleloen; ezzel lehetové válik a sejtmigráció.

Emellett a junkció a sejt és környezete közötti kétirányú jelátvitelben is részt vesz. Fokális

kontaktust találunk pl. izomsejteken, keratinocitákon, fibrocitákon és fehérvérsejteken.

Sok más adapterfehérje is kapcsolódik a fokális kontaktus komplexhez, pl. a kindlinek. E proteincsalád

egyik tagjának örökletes mutációja a klinikumban Kindler-szindrómaként ismert, mely betegségre a bor extrém

sérülékenysége és subepidermális hólyagképzodés jellemzo (a kórkép az epidermolysis bullosa betegségcsoport

tagja). A kindlin család egyes tagjai elofordulnak az E-kadherinek körül is (zonula adherens), valamint a sejtmagmembránhoz

asszociáltan.

Sejtmigráció

A sejtmigráció során a sejtek a mozgás irányába polarizálódnak, azaz kialakul egy vezeto él (lamellipodia)

és egy farki rész (uropod). A sejtmigráció egy többlépcsos, ciklikus folyamat, ami több lépésre bontható: (1) a sejt

polarizációját követoen a mozgás irányába mutató él elore nyúlik, (2) a sejt és a mátrix között új adhéziók képzodnek

(fokális komplexek), (3) az aktin hálózat stressz szálakká szervezodik (4) az aktomiozin szálak összehúzódásával a

citoplazma a farki részbol a vezeto él felé áramlik (5) a farki részen az érett fokális adhéziók felszakadnak ezzel egy

idejuleg a fokális komplexek adhéziókká érnek. A sejtek mind önállóan (individuális sejt migráció), mind

csoportokban (klaszter migráció) vándorolhatnak. A klaszter migrációnál a sejtek megtartják a köztük levo

sejtkapcsoló struktúrájukat.

Hemidezmoszóma

Elsodleges elofordulási helye a borben a dermo-epidermális határ területe, feladata pedig a

bazális keratinocita-réteg rögzítése a lamina basalishoz. Elektronmikroszkópos megjelenésében

egy elfelezett dezmoszómára emlékeztet, felépítését tekintve azonban jelentosen eltér attól. A

citoplazmatikus plakkban lehorgonyzott integrinek laminin fehérjén keresztül kapcsolódnak a

lamina basalis kollagénjéhez. Intracellulárisan a plakkhoz keratin intermedier filamentumok

kötodnek.

A transzmembrán elhelyezkedésu kollagén XVII is részt vesz a hemidezmoszóma protein-komplexének

felépítésében. Az N-terminális részével a hemidezmoszóma citoplazmatikus plakkjához kötodo homotrimer fehérje

jelenléte feltétele a rögzítostruktúra stabilitásának. Örökletes hibája, valamint a fehérje ellen termelodött

autoantitestek megjelenése egyaránt hólyagképzodéssel járó borbetegséghez vezet.

Réskapcsolat (nexus, gap junction)

Két szomszédos sejt között csatornát képezo fehérje-komplex. A csatorna, belso átméroje alapján

a 2000 Da-nál nem nagyobb molekulák számára átjárható. A réskapcsolat egyik fo funkciója

10

jelátvitel; a passzívan, diffúzióval keresztülhaladó anyagok többnyire szekunder messenger

molekulák (pl. cAMP, Ca2+). A kiváltott válasz a csatornán átjutó molekula típusának megfelelo,

pl. exocitózis vagy kontrakció. Másik fontos muködése a sejtek anyagcseréjének összehangolása,

azaz egy sejtlánc tagjai számára a tápanyagellátás egyenlo biztosítása, pl. a rossz vérellátású

szövetekben, amilyen a szemlencse vagy a csontok erektol távol eso részei. Mindennek jelentos

szerep jut az embriogenezisben is, ahol a sejtek tápanyagellátásán kívül az is lényeges, hogy egy

bizonyos sejtcsoport egységesen reagáljon valamely ingerre. Réskapcsolat képezi a neuronok

között található, közvetlen ingerületátvitelt lehetové tevo elektromos szinapszis molekuláris

egységét is. Itt az elektrokémiai grádiensnek megfeleloen átkerülo ionok közvetítik a hatást,

amely nem más, mint a posztszinaptikus sejt depolarizációja. Az elektromos szinapszis fo elonye

a kémiai szinapszissal szemben a gyors-, fo hátránya a kétirányú ingerületátvitel. A depolarizáló

ingerület közvetítésével lehetséges az izomsejtek (szívizomsejtek, simaizomsejtek) egyideju,

szinkronizált összehúzódása is, amit szintén réskapcsolatok jelenléte tesz lehetové (pl. a discus

intercalaris területén vagy a gyomor-bél rendszer simaizomsejtjei között).

Sejt-mátrix adhéziós proteinek

Az sejt-ECM kapcsolat biztosításáért felelos fo sejtfelszíni receptorcsaládot, az integrineket a

sejtadhéziós molekuláknál leírtuk. Legfontosabb ligandjaik olyan mátrixfehérjék (fibronektin,

vitronectin, kollagén, laminin), amelyek egyaránt tartalmaznak kötohelyeket az ECM-ban

elhelyezkedo rostok és a sejtmembránból kinyúló integrinek számára. Ezzel mintegy

összeragasztják a sejtközötti állomány rostrendszerét a sejtfelszíni fehérjékkel és azokon

keresztül a sejtvázzal. A kötés nélkülözhetetlen a stabil szöveti szerkezet fenntartásához,

ugyanakkor a fenti fehérjék a sejtmigrációban is közremuködnek, mintegy útvonalat ("sínt")

képezve a sejtek vándorlásához. A sejtvándorlással kerülnek a velocso eredetu sejtek a perifériára

az embrionális fejlodés során, sebgyógyulásban a fibroblasztok, és keratinociták a sebzés

területére.

A fibronektin két, diszulfidhidakkal összekapcsolt polipeptidláncból álló dimer.

Kötohelyeket hordoz a kollagén, a heparán-szulfát, a heparin, a véralvadási kaszkád

végtermékeként létrejövo fibrin, transzmembrán proteoglikánok, valamint az integrinek számára.

Utóbbi a már említett RGD tripeptid szekvencia. A fibronektin génrol átíródó mRNS alternatív

splicingja két különbözo fehérjét eredményez. A sejtfelszíni fibronektin gyakran polimerizálódik

rostokká, a rostok pedig hálózattá állnak össze. Az ilyen hálózatok biztosítják az útvonalat a

makrofágok és a szöveti regeneráció során vándorlásnak induló sejtek számára. A másik

fehérjetermék elsosorban a májban képzodik és oldott formában kering a vérben: szolubilis- vagy

plazma-fibronektin. Az mRNS splicingja során kivágásra kerül a polimerizációért felelos exon,

ezért a plazma-fibronektin nem polimerizálódik. Érsérülés kapcsán szabaddá váló kollagénhez

kötodve konformációváltozáson megy keresztül, melynek eredményeként jelentosen megno

affinitása az aktiválódott GpIIb/IIIa vérlemezke-integrinhez. Ebbol következik legfontosabb

funkciója: a trombocita-aggregáció és ezáltal a stabil alvadékképzodés elosegítése.

A laminin köti a sejteket a lamina basalishoz. Az extracelluláris mátrix részeként is

felfogható bazális lamina megtalálható az epitél- és endotélrétegek alatt, valamint sok más, nem

hám típusú sejt környezetében is. A laminin mellett tartalmaz IV-es típusú kollagént, heparánszulfátot,

és nidogént is. A laminin kötohellyel rendelkezik a többi bazális lamina komponens,

illetve a sejtfelszíni fehérjék (integrinek és egyéb glikoproteinek) számára. A laminin örökletes

defektusai súlyos borbetegségek, izomdisztrófiák és glomerulusfiltrációs zavarok képében

manifesztálódnak

S E J T A D H É Z I Ó

A többsejtu szervezetekben a sejtek adott funkcióra specializált szöveteket alkotnak. Ehhez a

magas szintu szervezodéshez elengedhetetlen a sejtek egymáshoz és az extracelluláris mátrix

(ECM) elemeihez való kapcsolódása. A szigorúan rendezett szöveti struktúra fenntartásán kívül

ezek az interakciók fontos szerepet töltenek be a sejtmigrációban, a differenciálódásban és a

sejtek közötti kommunikációban is. Mind a sejtadhézió, mind a sejt-mátrix kapcsolat dinamikusan

változó kölcsönhatások eredménye, mely kölcsönhatások kialakításában részt vesznek az ECM

komponensei (pl. kollagénrostok, glükózaminoglikánok és proteoglikánok, fibronektin, laminin),

a plazmamembránhoz asszociált sejtfelszíni adhéziós proteinek, valamint esetenként a

citoszkeleton elemeit a membrán-proteinekhez horgonyzó kapcsolófehérjék.

Sejtfelszíni adhéziós molekulák

A különbözo szövetek proteolitikus kezelése után keletkezo különálló sejtek összekeverésénél azt

találták, hogy a reasszociáció során leginkább az azonos szövetbol származó sejtek kapcsolódtak

össze. Különbözo fajokból nyert sejtek összekeverésénél is foként az azonos szövetbol származó

sejtek tapadtak össze. Ennek magyarázata az, hogy a sejtmembránban található adhéziós

molekulák (cell adhesion molecules, CAM) evolúciósan konzervált szerkezetu, az adott

sejtféleségre, sot, a sejt aktuális állapotára (pl. nyugvó vagy aktivált állapot, differenciáltsági fok)

is jellemzo fehérjék.

Ha a kapcsolat két sejt ugyanolyan típusú sejtadhéziós molekulái között jön létre,

homotípiás kötodésrol beszélünk, ha az adhézió kialakításában résztvevo fehérjék különbözo

szerkezetuek, a kapcsolatot heterotípiásnak hívjuk. Bár az adhéziós molekulák között létrejövo

kölcsönhatás általában gyenge, az egymás mellett elhelyezkedo nagyszámú kötofehérje

megfelelo összetartó erot képes biztosítani ("tépozár elv"). Gyakran a fehérjék nem különállóan

hozzák létre a kötést, hanem csoportokba rendezodve, sejtkapcsoló struktúrák részeként.

Hagyományosan a sejtadhéziós kölcsönhatásokat Ca2+-dependens és Ca2+-independens

csoportra osztjuk attól függoen, hogy a kötés Ca2+ ionok jelenlétében vagy azok hiányában is

létrejön-e. Újabban a molekulákat fehérjeszerkezet alapján soroljuk csoportokba. A 4 fo CAM

csoport: 1) integrinek, 2) kadherinek, 3) immunglobulin szupercsaládba tartozó sejtadhéziós

molekulák, 4) szelektinek.

Integrinek

Feladatuk a sejtek ECM-hoz való lehorgonyzása, sejt-sejt adhéziós kölcsönhatás kialakítása,

továbbá két-irányú szignál átvitel, mivel intracelluláris fehérje-kapcsolataik révén részt vesznek

az extracelluláris térbol a sejt belseje felé irányuló és az ellenkezo irányú, az intracelluláris

változásokat a külvilág felé közvetíto jelátvitelben is. E tulajdonságaik alkalmassá teszik az

integrineket olyan komplex mechanizmusok szabályozására, mint a véralvadás, a gyulladás,

migráció, szöveti differenciáció, osztódás.

Heterodimer felépítésu transzmembrán fehérjék, muködésükhöz bivalens kationokat,

általában kalciumionokat igényelnek. Az emlosökben leírt ?- és ß-alegységek kombinációjából

létrejövo 24 féle integrin molekula különbözo sejttípusokon található meg, és egy sejt többféle

integrint is hordozhat. Bár néhány integrin ligandszelektivitása igen specifikus (pl. csak

fibronektinhez vagy lamininhez kötodnek), általában többféle ligandot is képesek megkötni. Az

integrinek legtöbbje az RGD (arginin-glicin-aszpartát) aminosav-szekvenciához kötodik. Ez a

tripeptid nemcsak ECM makromolekulákban (kollagén, laminin, fibronektin, vitronektin) fordul

elo, hanem megtalálható plazmafehérjékben (szolubilis fibronektin, fibrinogén, von Willebrand

faktor) és sejtfelszíni proteinekben is (pl. számos hormon- és neurotranszmitter-receptorban,

amelyek esetleges adhezív funkciója jelenleg is kutatás tárgya). Az integrin molekula citoplazmás

doménje kapcsolódik az aktin mikrofilamentumhoz, a talin, vinkulin és ?-aktinin, filamin,

integrin-kapcsolt kináz (ILK) kapcsolófehérjék útján. A hemidezmoszómát alkotó integrin

intracellulárisan az intermedier filamentumokkal áll kapcsolatban.

Sejtek közötti adhéziós molekulaként muködik a Mac1 (?Mß2-integrin). A foleg

makrofágokon jelen lévo fehérje tulajdonképpen komplementreceptor, ligandja az idegenként

felismert sejtekhez kötodött C3b komplement-fragmentum. A ligandkötés hatására a makrofág

fagocitózissal elpusztítja az immunrendszer által károsnak ítélt és a komplement-fragmentummal

megjelölt (opszonizált) sejtet. Az LFA1-gyel együtt részt vesz a leukocita-adhézióban is.

Az LFA1 (?Lß2-integrin) leukocitákon expresszálódik, ligandjai az immunglobulin

szupercsaládba tartozó ICAM1 és ICAM2. Fo feladata az érfal mentén gördülo leukociták

kikötése az endotélfelszínhez. Ez az adhézió teszi lehetové a fehérvérsejtek érpályából való

kivándorlását, ezáltal a lokalizált szöveti gyulladásos reakció kialakulását. Az LFA1 örökletes

defektusa az I-es típusú leukocita-adhéziós deficiencia (LAD I) néven ismert kórképhez vezet (ld.

késobb).

A GpIIb/IIIa (?IIbß3-integrin) néven ismert glikoprotein vérlemezkék membránjában van

jelen. A trombocita-aktiváció során konformációváltozást szenved és az RGD-kötohely felszínre

kerülésével képessé válik a véralvadásban jelentos plazmafehérjék (fibrinogén, von Willebrand

faktor) megkötésére. Ez az alapja a trombocita-aggregáció folyamatának. A klinikumban egyre

elterjedtebben használnak GpIIb/IIIa antagonista szereket a véralvadás kóros aktiválódásaként is

felfogható trombózis kezelésére, megelozésére. A fehérje örökletes defektusa okozza a

vérzékenységgel járó Glanzmann-féle trombaszténiát.

A fokális kontaktusról és a hemidezmoszómáról, amelyeknek fo építoelemei szintén

integrinek, a sejtkapcsoló struktúráknál szólunk.

Kadherinek

A kadherin szupercsaládba egy vagy több transzmembrán szakasszal rendelkezo glikoproteinek

tartoznak, melyek extracelluláris doménjén repetitív cadherin-repeat szubdomének találhatók.

Ezekhez az ismétlodo fehérje-szekvenciákhoz Ca2+ kötodik és a következményes

konformációváltozás lehetové teszi a szomszédos sejtek kadherin molekulái közötti kötés

kialakulását; a kadherinek tehát Ca2+ dependens, homofil kapcsolatot létrehozó adhéziós

molekulák. A kadherinek a plazmamembrán citoplazmatikus oldalán a sejtváz mind aktin- mind

intermedier filamentum rendszerével állhatnak kapcsolatban fehérje komplexeken keresztül,

amelyek receptor molekulákat, szerkezeti (scaffold) fehérjéket és/ vagy enzimeket (proteinkinázok,

foszfatázok) is tartalmaznak. A fehérje komplexek a sejt plazmamembránjának belso

oldalán a kadherin molekulák intracelluláris doménje köré szervezodnek. Így tehát értheto, hogy

a kadherinek számos szignáltranszdukciós útban részt vesznek.

Az eloször felfedezett kadherineket szöveti elofordulásuk szerint nevezték el. Az Ekadherin

az epiteliális sejtek összetartásáért felelos, megtalálható pl. a borben, bélhámban és a

vese tubulusaiban, fontos szerepet játszik az embrionális morfogenezis során. A zonula adherens

fo alkotóeleme az E-kadherin (ld. a sejtkapcsoló struktúráknál). Az N-kadherin a neuronok és a

szemlencse sejtjeinek fontos adhéziós proteinje, ezen kívül részt vesz az izomsejtek rögzítésében

és a szívizomrostok közötti intercelluláris kapcsolat (fascia adherens) kialakításában. P-kadherin

tartja össze a placenta trofoblasztsejtjeit, de megtalálható az epidermiszben, a bélhámban, a

szívben, a tüdoben.

A vaszkuláris endotélsejteket összekapcsoló VE-kadherin fontos szerepet játszik az érpermeabilitás

szabályozásában, a leukociták transzendoteliális migrációjában és az angiogenezisben is, mely utóbbi funkciója miatt

került az elmúlt években a daganatkutatók érdeklodésének homlokterébe. További, kevésbé elterjedt kadherinek: Mkadherin

a miocitákon, R-kadherin a retinális neuronokon és a szívben fordul elo. A T-kadherin nem rendelkezik

transzmembrán szakasszal, a sejtmembránhoz glikozilfoszfatidilinozitol horgony segítségével kötodik és nem

adhéziós fehérje; az LDL részecskék felvételében és - ezzel összefüggésben - az érelmeszesedés

patomechanizmusában sejtik fontos szerepét.

Immunglobulin szupercsaládba tartozó adhéziós molekulák (IgSF CAM)

Az immunglobulin szupercsalád számos sejtfelszíni és szolubilis proteint tartalmaz, amelyek

közremuködnek a sejtek felismerésében, kötésében, rögzítésében, valamint a sejtek közötti

kommunikációban (növekedési faktor- és citokin-receptorok). Közös szerkezeti elemük az

immunglobulin domén, amit elsoként a plazmasejtek által termelt antitestekben írtak le. A

szupercsalád sejtadhézióért felelos tagjai is a membránból extracellulárisan kinyúló

immunglobulin domén segítségével tapadnak egymáshoz, homotípiás sejt-sejt kötést hozva létre,

képesek azonban kötodni más szerkezetu sejtfelszíni molekulákhoz is (heterotípiás kötés). A

kötés mindkét esetben Ca2+ jelenlététol független.

A család egyik elsoként leírt molekulája az N-CAM volt. Mint késobb kiderült, az

idegsejteken leírt N-CAM valójában nem egy molekula, hanem egy molekula-csoport, amit bár

egy gén kódol, a transzkripció során képzodo mRNS alternatív splicingja különbözo méretu

fehérjetermékeket eredményez. A proteinekre poszttranszlációs glikoziláció útján poli-sziálsav

szénhidrátláncok kerülnek, amelyek a negatív töltésüknek köszönheto taszító kölcsönhatás révén

gyengítik az N-CAM molekulák közötti homofil kötés erosségét. Ez magyarázza, hogy az

embrionális idegsejteken megtalálható magas sziálsavtartalmú N-CAM-et felnottkorra felváltja

az alacsonyabb sziálsavtartalmú változat, ekkor ugyanis a fejlodést lehetové tevo tranziens,

könnyen megbontható sejt-sejt kötések helyett a stabilabb szöveti szerkezetnek kedvezo eros

kötések jelenléte kívánatos. A legújabb kutatások szerint az N-CAM poli-sziálsav

szekvenciájának jelentosége van a tanulásban és a memóriában (a neuronális plaszticitásban) is.

Neuronokon kívül az N-CAM megtalálható gliasejtek, harántcsíkolt izomrostok és NK-sejtek

felszínén.

Az ICAM (intercelluláris adhéziós molekulák) csoport proteinjei foként endotélsejteken és

fehérvérsejteken expresszálódnak. A létrehozott heterofil kötéshez legfontosabb partnerük a

kizárólag fehérvérsejteken expresszálódó ?Lß2-integrin (LFA1), melynek örökletes defektusa a

leukocita-adhéziós deficiencia (LAD) néven ismert kórképhez vezet (ld. késobb). A

fehérvérsejtek érpályából való kilépésén kívül az immunválasz számos más eseményében is

közremuködnek az ICAM fehérjék, így pl. az antigén-prezentáció folyamatában és a T-sejt

proliferáció megindításában.

Számos immunglobulin típusú adhéziós molekula is csak a citokin stimulus hatására

létrejövo aktiváció során jelenik meg az endotélfelszínen. A VCAM1 ligandjai az ICAM

csoporthoz hasonlóan fehérvérsejt-integrinek, feladata ugyancsak a leukocita-adhézió biztosítása.

Újabban felvetették a VCAM1 szerepét és gyógyszeres blokkolásának potenciális terápiás

hasznát különbözo kórfolyamatokban. Melanomasejtek képesek használni a fehérjét az

érpályából való kijutásukhoz, ami az áttétképzodés folyamatának fontos mozzanata.

Hasonlóképpen, vastagbél tumorok májáttéteinek kialakulásában is jelentoséget tulajdonítanak a

VCAM1-nek.

Szelektinek

A több transzmembrán doménnel rendelkezo szelektinek a szomszédos sejtek felszíni

szénhidrátcsoportjaihoz kötodnek. A Ca2+-dependens kötés kialakításában a fehérjemolekula

végén található lektin domén tölt be kulcsfontosságú szerepet. A létrejövo kapcsolat heterofil: a

szelektin a másik sejt felszíni proteinjének vagy lipidjének szénhidrát oldalláncához kapcsolódik,

méghozzá specifikusan, a különbözo oligoszacharid szekvenciáknak megfeleloen. Háromféle

szelektint különböztetünk meg.

Az E-szelektin az endotélsejteken található, expressziója fokozódik citokin stimulus (pl.

IL1, TNF?) hatására. Ligandjai a különbözo fehérvérsejtek (monociták, granulociták, Tlimfociták)

felszínén elhelyezkedo sziálsav és fukóz tartalmú glikoproteinek. A létrejövo kötés

gyenge, a fehérvérsejteket nem rögzíti statikusan az endotélhez. Ezekkel a kötésekkel képesek a

fehérvérsejtek a véráramlással megegyezo irányban, de annál lényegesen lassabban gördülni az

érfal mentén ("rolling"). Egy másik stimulus hatására a gördülo fehérvérsejtek aktiválódnak és az

endotélen keresztül kilépnek az érpályából. Mindezen történések a gyulladás mechanizmusában

jutnak jelentos szerephez.

A P-szelektin a stimulust követoen már percekkel megjelenik az endotélsejteken, amit az

tesz lehetové, hogy ellentétben az E-szelektinnel, ezek a molekulák a stimulus hatására nem

újonnan szintetizálódnak, hanem intracelluláris raktáraikból, a Weibel-Palade testekbol kerülnek

ki a sejtfelszínre. Bár a P-szelektin hasonló élettani funkciót lát el, mint az E-szelektin

(fehérvérsejt "rolling"), mind ligand (azonos szénhidrát-szekvencia, de eltéro proteinkomponens),

mind a stimulust kiváltó ágens (elsosorban hisztamin és trombin) tekintetében különbözik attól.

P-szelektin található a vérlemezkék (angolul platelets) ?-granulumaiban is és innen kerül a

felszínre a trombocita-aktiváció során.

A fehérvérsejteken jelen lévo L-szelektint a "limfocita-homing" receptorok között tartják

számon, szerepe az elozoekhez hasonlóan a fehérvérsejtek lelassítása. Ligandjai a limfoid

szöveteken keresztül haladó erek endotélrétegének glikozilált membránfehérjéi, pl. a

nyirokcsomókban található HEV (magas endotélu venulák) endotélsejtjeinek GlyCAM1

glikoproteinje.

A szelektinek ligand-kötését a glikán oldalláncok fukóz tartalma befolyásolja. A fukóz GDP-fukóz

formájában kerül a Golgi-apparátusba, ahol fukozil-transzferáz enzimek kötik a már megszintetizált, késobb a

sejtfelszínre kerülo glikoproteinekhez. A GDP-fukóz citoszol>Golgi irányú transzportját végzo enzim misszensz

mutációja felelos a leukocita adhéziós deficiencia II-es típusáért (ld. késobb).

Vagyis 5-4-1-2.

Sejtadhezio

Sejt-matrix adhezios proteinek

Sejtkapcsolo strukturak

Zonula adherens