A történet 2023-ban játszódik, amikor is az idegenek kiirtották az emberiség nagy részét. Egyrészt csatákban legyőzték a földi katonaságokat, másrészt a bolygóra érkezésükkor elszabadult vírus (Manhattan-vírus) végzett az emberekkel. A megmaradtak nem találtak a vírusra ellenszert, mivel idegen eredetű. A CryNet Systems rendfenntartó csoportja, a C.E.L.L. a fertőzött városokat karantén alá zárta. Az Egyesült Államok haditengerészetének első zászlóalját egy tengeralattjáróval küldik New Yorkba, hogy kihozzák onnan Nathan Gouldot. Ő egy tudós, aki korábban a CryNet Systems alkalmazotta volt és sokat tudhat az idegen invázióról. A tengeralattjárót kilövik és Alcatraz, a főhős a felszínre úszik bajtársaival együtt. Hirtelen egy idegen légijármű tüzet nyit a vízben rekedt emberekre és elsötétül a kép. Később Alcatraz a parton ébred és azt látja, hogy egy Nanoruhás ember megmenti az életét. Közli vele, hogy már várta őket, hogy segítsenek neki megtalálni Gouldot. Ismét elsötétül a kép. Alcatraz ébredésekor magán találja a Nanoruha 2.0-t és megtalálja egy férfi holttestét. Kiderül (egy emlékbevillanáskor), hogy a férfi Próféta, az előző részben megismert katona. Elmondja, hogy nincs más választása, rá kell adnia Alcatrazra a ruhát, hiszen őt is megfertőzte a Manhattan-vírus. Mivel a ruha és Próféta között egyfajta szimbiotikus kapcsolat alakult ki, a ruha csak akkor tud alkalmazkodni új viselőjéhez, ha az előző kapcsolatot megszakítják. Ennek egyetlen módja a harctéren a ruha előző viselőjének halála, ezért Próféta öngyilkos lesz. Gould azt hiszi, hogy a ruhában Próféta van, így kapcsolatba lép Alcatrazzal és arra kéri, hogy menjen az első zászlóaljjal a laboratóriumába. Közben kiderül, hogy a C.E.L.L. keresi Prófétát, mert azt hiszik, hogy egy "időzített biológiai bomba" a Manhattan-vírusa miatt. Miközben Alcatraz Gould felé tart, látja, hogy C.E.L.L. helikopterek lelőnek egy idegen járművet. Gould arra kéri Alcatrazt, hogy szerezzen mintát a baleset színhelyéről. A roncsnál nem talál mintát, de egy idegen lény megtámadja. Alcatraz végez vele és a lény maradványaiból mintát visz Gouldnak. A tudós, találkozásuk után, beülteti egy "Nanoruha-kezelő székbe", hogy kinyerje a mintát a ruhából. Gould rájön, hogy a ruha nem Prófétát rejti és végezni akar Alcatrazzal, amikor hirtelen a ruha a monitorára vetíti Próféta utolsó emlékeit. Gould leteszi a fegyvert és elmondja Alcatraznak, hogy a ruha megtalálhatja az ellenszert a vírusra, úgyhogy küzdenie kell az idegenek ellen (amiket Ceph-nek hívnak). Alcatrazról kiderül, hogy egy "Halott Ember Járva" (-idézet a játékból), hiszen amikor Próféta megmentette, olyan halálos sebet kapott (négy csigolyája el van törve és a szíve háromszorosa a normálisnak), hogy csak a ruha tartja életben. Közben megtámadja őket Dominic Lockhart és Tara Strickland és a C.E.L.L. emberei - foglyul ejtik a tudóst és a főhőst. Éppen helikopterrel szállítanák el a helyszínről Alcatrazt, amikor egy Ceph fúrótorony emelkedik ki a közeli épületből és Alcatraz a földre zuhan. Mikor magához tér, látja, hogy idegenek lepték el a helyszínt és a C.E.L.L. katonái meghalnak a torony Manhattan-vírusos, spóra alapú idegen biofegyvere miatt. Alcatraz nem kapja el a fertőzést és a Nanoruha tovább küzd a vírus legyőzése ellen. A ruha újraindul és egy Jacob Hargreave nevű férfi elmondja a főhősnek, hogy a Nanoruha egy lopott technológia - a Ceph-től lopták a nanosejteket annak érdekében, hogy megállítsák az idegeneket. Hargreave utasítására Alcatraz teszteli a ruhát, hogy le tudja-e győzni a vírust, de a ruha képtelen rá. Eközben a védelmi minisztérium visszavonja az incidens miatt a C.E.L.L. fennhatóságát és mint rendfenntartó szervet, a haditengerészetet küldik New Yorkba. Vezetőjük Barclay ezredes. A tengerészet felrobbantja a Manhattant védő gátrendszer egy részét, abban bízva, hogy így kimoshatja az idegeneket a terület egy részéről. Ez hatalmas árvizet okoz New York partközeli részein, mely Alcatraz-t is a elmossa, mielőtt Hargreave kimenekíthette volna onnan egy odaküldött helikopterrel. Amikor felébred, korábbi bajtársai várják (köztük Chino) akik nem haltak meg a tengeralattjáró pusztulásakor. Ekkor a haditengerészet azt javasolja, hogy használják kiürítési központnak a Grand Central Stationt. Alcatraz közben Hargreave utasítására elmegy a Hargreave-Rasch irodaépületbe, ami a CryNet Systems anyavállalata. Ott található egy biológiai stabilizátor, ami segíthetné a Nanoruha elemző folyamatát és legyőzni a vírust. Közben Lockhart, a C.E.L.L. parancsnoka - aki azt hiszi, hogy Próféta van a ruhában - rátámad Alcatrazra. Alcatraz végez az osztaggal, de ekkor egy Ceph robot és az árvíz lerombolja az épületet és a biostabilizátor megsemmisül. Hargreave ekkor visszaküldi Alcatrazt a haditengerészethez, hogy segítse az evakuációt. A Grand Central Stationnél a főhős újra találkozik Goulddal, akire azonban gyanakszik a haditengerészet ezredese, Barclay. Barclay kifejti, hogy Gould egy ex-Crynet Systems alkalmazott és áruló is lehet. Közben a Ceph erői ostrom alá veszik az állomást. Alcatraz segít a védelemben, de az épület összeomlik. Az épület alatt kiépített bázisból azonban még épp időben, metrókon menekítik ki a túlélőket. A másik evakuációs pont a Time Square. Alcatraznak most itt kell segítenie a kiürítést. Ez sikerül, de az utolsó pillanatban (amikor Alcatraz és a bajtársai elmenekülnének) egy Ceph fúrótorony tör elő. Ekkor a Nanoruha befejezi a vírus analizálását és megtalálja az ellenszert. Alcatraz gyorsan kiiktatja az ellenszerrel a tornyot, amikor abból előtörne a biológiai spóra-vírus. A Manhattan-vírus helyett azonban az ellenszer jut a levegőbe és a közben lévő Ceph egységek megsemmisülnek. Alcatraz most a Roosevelt-sziget felé tart, a CryNet Systems és a C.E.L.L. központjába, Hargreave lakhelyére. Sikerül megölnie Lockhartot, azonban az utolsó pillanatban Hargreave felfedi, hogy végig ellenne volt és elfogatja Alcatrazt. Magának akarja a ruhát, és megpróbálja lefejteni azt Alcatraz testéről. Eközben Próféta emlékképei villannak Alcatraz agyába. A Nanoruha azonban "nem hagyja magát leválasztani", hiszen teljesen asszimilálódott viselőjével. Hargreave úgy dönt, hogy nem bajlódik a nehézkes megoldással, meg akarja öletni Alcatrazt. Utasítást ad, hogy lőjék fejbe. Az utolsó pillanatban Tara Strickland lelövi a C.E.L.L. katonáit és felfedi, hogy valójában beépített CIA-ügynök. Alcatraz végezni akar Hargreave-vel, de kiderül, hogy ő több, mint száz éve vegetatív állapotban van és csupán az agya által vezérelt számítógépes rendszerrel kommunikál. Odaadja Alcatraznak az utolsó emlékeket, amik még a Ceph inváziója előttről származnak és egy frissítést, ami segít legyőzni a vírust. Közben a Ceph betör be az épületbe és - hogy elpusztítsa őket - Hargreave beindít egy önmegsemmisítő folyamatot. Utolsó szavaival a C.E.L.L.-nek meghagyja, hogy álljanak Alcatraz mellé, mert egyedül ő segíthet legyőzni a vírust. Az épület felrobban és Hargreave meghal. Alcatraz alig tud megmenekülni a robbanás elől, ami elpusztítja a teljes Roosevelt-szigetet és a Queensboro hidat. Manhattan partján találkozik Goulddal, Tarával és Chinoval. Barclay közli, hogy a védelmi minisztérium (elkövetve ugyan azt a hibát, mint 3 éve) nukleáris csapást rendelt el a manhattani városrészre. Alcatraznak van egy jobb terve, de Barclay figyelmezteti, hogy ha nem válik be, biztosan meghal az atombomba ledobásakor. Ekkor hatalmas Ceph fúrótorony tör a magasba, magával rántva a Central Park jelentős részét. A "levegőben úszó parkra" teszik ki Alcatrazt, hogy végrehajtsa tervét. Mivel a fúrótorony egész New Yorkot megfertőzné a vírussal, Alcatraz rájön, hogy ha a saját, Manhattan-vírus elleni szerét bejuttatja a toronyba, és azt "permetezi" szét a torony, a Ceph erő elpusztulnak. Alcatraz eszméletét veszti a folyamat bekövetkeztekor. Mialatt eszméletlen, kiderül, hogy Próféta beleintegrálódott a ruhába és beszél hozzá. Próféta emlékei, érzelme és a személyisége is része a ruhának. Elmondja Alcatraznak, hogy a New York-i küldetés sikeres volt és ezt mindenhol, szerte a Földön, végre kell hajtani, hogy megfékezzék a Ceph erőit, ami mindenhol építkezik a világon - nem csak a városban és 3 évvel korábban, a Lingshan-szigeteken. Alcatraz felébred, és a ruha "szól", hogy az asszimiláció teljes, Próféta, Alcatraz és a Nanoruha ezennel eggyé váltak. Miközben Alcatraz feláll, Karl Ernst Rasch (a Hargreave-Rasch cég másik alapítója) kéri a nevét, hogy jelentkezzen be. Alcatraz a játék folyamán először szólal meg, Próféta hangján: "Ők Prófétának hívnak engem."
válasza: